Keizer Karel V

Ongebreideld optimisme deed de magistraat nog omstreeks 1500 plannen beramen voor het bouwen van een nieuw stadhuis. Hij koos daartoe de beste architecten van die tijd, de Brabanders Rombout Keldermans en Domien De Waghemaekere. Culturele en artistieke bevlogenheid was er toen dus nog in overvloed bij de bewindslieden. En dat was niet te verwonderen. De gebroeders Van Eyck toch hadden hier in 1432 hun beroemde retabel De aanbidding van het Lam voltooid, Hugo van der Goes had er als deken van het schildersamabacht de kunst der Vlaamse Primitieven tot een hoogtepunt gebracht. Gent had ook een goede naam in de tapijtweefkunst.

Niemand minder dan de geleerde humanist Desiderius Erasmus was in 1517 vol lof over het voortreffelijke intellectuele niveau alhier. En inderdaad, niet alleen scoorde de stad erg goed met haar aantal naamhebbende geleerden, er was ook voor de jeugd gelegenheid te over om school te lopen. Zo'n vijftig schoolmeesters en schoolmeesteressen hielden, her en der in de stad verspreid, een privéschool. Twee- à driehonderd middelbare scholieren studeerden aan het gymnasium in het Geraard de Duivelsteen. Permanent waren er vijf of zes apothicarissen werkzaam in de stad, allen houder van een universitair diploma of anderszins geëxamineerd. Luidens een stedelijk reglement mochten ze gevaarlijke middelen enkel op voorschrift afleveren, en reclame maken voor hun medische kunsten was verboden. Hun apotheken droegen sprekende namen als: den Sarrasin, den Gulden Mortier, 't Paradiseken. Gent telde verder vijf bloeiende rederijkerskamers, dit waren toneelgezelschappen en tegelijk gezelligheidsverenigingen voor de middenstand en de burgerij. Deze schrokken er zelfs niet voor terug luide kritiek te uiten op godsdienst en samenleving. Gent was ook een van de belangrijkste drukkerssteden van de Nederlanden.

Met dat zonet genoemde stadhuis - het moest het grootste worden van de Lage Landen - had de magistraat evenwel te hoog gegrepen. De stadskas raakte leeg, en bijgevolg ontbrak het geld om het gebouw te voltooien. Er heerste immers een diepe malaise in de stad. Weinig werk betekende weinig centen. Toen dan keizer Karel V 1537 daar bovenop nog een zware belasting wou opleggen, vloog het deksel van de ketel. Het liep uit op een algemene staking van de ambachtslieden en spoedig op een gevaarlijke opstand. De ongeschoolde werkers die niet georganiseerd waren behoorden tot de stoutmoedigste schreeuwers. Men noemde ze de krijsers, de creesers. Een oude oorkonde waardoor de Gentse voorrechten danig aan banden waren gelegd, noemden de opgezweepte woelmakers smalend een 'kalfsvel'. Ze scheurden ze in stukken en slikten die in, opdat er zeker niets zou van overblijven.   
 
Persoonlijk kwam Karel V persoonlijk naar Gent om de inwoners van de stad waar hij in 1500 geboren was te straffen. Hij ontnam hen hun privileges, de bewijzen van hun zelfstandigheid, en schafte met één pennetrek hun machtsuitoefening buiten de stadsmuren af. Bijna cynisch noemde hij zijn strafwet de Carolijnse Concessie, letterlijk 'de toegeving van Karel'. Vijftig Gentenaars, enkel gekleed in een wit hemd, moesten zijn genade afsmeken. Ze liepen blootsvoets en droegen een strop om de hals, ten teken dat ze de galg hadden verdiend. 'Stropdragers' was vanaf dat ogenblik de spotnaam van de Gentenaars.
 
Er volgden nog meer catastrofes. De stemmen van Luther en andere hervormers werden hier goed beluisterd. Al sinds omstreeks 1530 was er een diepe religieuze verscheurdheid bij de stadsbevolking. Zwaar leden de Gentse protestanten onder de onverbiddelijke inquisitie en de genadeloze toepassing van de ketterplakkaten. Vanaf 1559 ging er bijna geen maand voorbij zonder dat er weer eens brandstapels oplaaiden op de Vrijdagmarkt of het Sint-Veerleplein, soms voor de terechtstelling van twee of drie 'ketters' terzelfdertijd. De reactie kwam met de beruchte beeldenstorm van augustus 1566. Geen kerk, geen klooster, geen kapel bleef onder het geweld van de protestantse brekers ongeschonden.   

Het Lam Godsretabel ontsnapte slechts aan de meute omdat men het tijdig had weten te verbergen in de toren van de Sint-Baafskathedraal.

Diezelfde kathedraal werd twaalf jaar later leeggehaald en witgekalkt voor de inrichting van de calvinistische eredienst. Enkele volksmenners, die met medeweten van prins Willem van Oranje een staatsgreep hadden uitgevoerd, vestigden te Gent immers een protestantse dictatuur. Gent vormde de speerpunt in de opstand der Nederlanden tegen koning Filips II van Spanje. De volksleiders begonnen een ware klopjacht tegen katholieke geestelijken. Gent moest in hun ogen omgevormd worden tot het 'Genève van het Noorden'.

Dat de hertog van Parma in 1584, door de verovering van Gent voor de koning van Spanje, de slinger eens te meer naar de katholieke religie deed bewegen, was voor vele Gentenaars teveel van het goede. Ongeveer 15.000 van hen - protestanten maar ook anderen die een langer verblijf in het zieltogende Gent niet meer zagen zitten - zijn toen uitgeweken. De meesten trokken naar de Noordelijke Nederlanden. Lieven de Key, die roem zou oogsten als bouwmeester in Haarlem en Leiden, was een van hen. Judocus Hondius uit Wakken, later de bekende kaartenontwerper te Amsterdam, was een oud-student van de protestantse Latijnse school te Gent.